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【摘要】 目的：探讨胰激肽原酶联合舒洛地特治疗糖尿病肾病（DN）的效果，分析患者氧化炎症状态、足细胞损伤程度的变化。方法：选取2016年8月-2018年8月在本院接受治疗的DN患者96例，按随机数字表法分为对照组（n=48，接受常规+胰激肽原酶治疗）、研究组（n=48，接受常规+胰激肽原酶+舒洛地特治疗）。对比两组近期疗效、血清氧化应激指标及炎症指标含量、尿液足细胞损伤指标（Podocin、Nephrin、Mindin）水平的差异。结果：治疗后，研究组治疗总有效率高于对照组（P<0.05）;血清中高级氧化蛋白产物（AOPPs）、白介素-1（IL-1）、白介素-18（IL-18）含量均低于对照组（P<0.05），超氧化物歧化酶（SOD）含量高于对照组（P<0.05）;尿液中Podocin、Nephrin、Mindin水平均低于对照组（P<0.05）。结论：胰激肽原酶联合舒洛地特用于DN治疗，有助于提升疗效并减轻机体氧化炎症及足细胞损伤。
【关键词】 糖尿病肾病; 胰激肽原酶; 舒洛地特; 氧化应激; 炎症反应; 足细胞损伤
【Abstract】 Objective：To investigate the effect of Pancreatic Kallikrein combined with Sulodexide in the treatment of diabetic nephropathy（DN），and analyze the changes of oxidative inflammation and podocyte damage.Method：96 cases of DN patients from August 2016 to August 2018 were divided into control group（n=48，routine treatment + Pancreatic Kallikrein therapy），research group（n=48，routine treatment + Pancreatic Kallikrein + Sulodexide therapy）by random number table method.The short-term efficacy，serum contents of oxidative stress indicators and inflammatory indicators，indicators of urinary podocyte injury were compared between two groups.Result：After treatment，the total effective rate of the research group group was higher than that in control group（P<0.05），serum contents of advanced oxidative protein products（AOPPs），interleukin-1（IL-1），interleukin-18（IL-18）of the research group were lower than those in control group（P<0.05），content of superoxide dismutase（SOD）of the research group was higher than that in control group（P<0.05），levels of Podocin，Nephrin and Mindin in urine of the research group were lower than those in control group（P<0.05）.Conclusion：Pancreatic Kallikrein combined with Sulodexide in the treatment of DN can improve the therapeutic effect and reduce oxidative inflammation and podocyte injury.
【Key words】 Diabetic nephropathy; Pancreatic Kallikrein; Sulodexide; Oxidative stress; Inflammatory reaction; Podocyte injury First-author’s address：Affiliated Xiaolan Hospital of Southern Medical University，Zhongshan 528415，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.15.017
糖尿病腎病（DN）是国内终末期肾病的第二位病因，存在复杂的代谢异常、治疗难度较其他肾病更大[1-2]。胰激肽原酶是具有扩张血管、改善血液循环和微循环等作用的蛋白水解酶，已经被证实可优化DN患者病情[3]。舒洛地特是剂量依赖性的抗血栓药物，通过抑制活化X因子发挥作用，已经在原发性肾小球肾炎、IgA肾病等肾脏疾患的治疗中获得成功应用，推测其可能在DN的病情优化中也能发挥积极作用[4-5]。文中将舒洛地特联合胰激肽原酶用于DN患者的治疗，探讨其应用价值及安全性等问题，为后续同类患者的治疗方案选择提供新思路。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2016年8月-2018年8月在本院接受治疗的DN患者96例作为研究对象。纳入标准：（1）符合中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组制定的《糖尿病肾病防治专家共识（2014年版）》中对DN的诊断标准;（2）首次确诊DN并接受治疗;（3）认知功能正常，能完成治疗。排除标准：（1）合并肾结石、肾小球肾炎、肾病综合征、肾癌等肾病原发疾病;（2）合并甲亢、甲减、嗜铬细胞瘤等内分泌疾病;（3）胰激肽原酶和/或舒洛地特过敏反应;（4）合并肺炎等活动性感染。按随机数字表法分为对照组、研究组，各48例。患者均知情同意并签署知情同意书，研究过程中无病例脱落。本研究经医院伦理委员会批准。
1.2 两组均采用临床DN常规治疗方案，包括合理饮食、调控血糖、控制血压等。对照组在常规治疗基础上加入胰激肽原酶治疗。注射用胰激肽原酶（生产厂家：常州千红生化制药股份有限公司，批准文号：国药准字H20023177，规格：40 U）肌肉注射，40 U/次，1次/d，持续治疗3个月后评估疗效。研究组在对照组基础上加入舒洛地特治疗：舒洛地特胶囊（生产厂家：ALFA WASSERMANN S.p.A.，注册证号H20140120，规格：250 LSU）口服，250 LSU/次，2次/d，持续口服3个月。
1.3 观察指标与判定标准 治疗3个月后根据肾功能的改变情况判定疗效，显效：临床症状基本消失，尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）水平下降幅度>50%，尿蛋白排泄率（UAER）下降幅度>60%。有效：临床症状较治疗前减轻，BUN、Scr、UAER水平下降幅度>30%。无效：临床症状及各项肾功能指标水平较治疗前无明显改善甚至加重。治疗总有效=显效+有效。观察两组血清病情相关指标，治疗前后，于空腹状态下采集两组患者的外周静脉血标本并获取上层血清样本，采用酶联免疫吸附法测定氧化应激指标：高级氧化蛋白产物（AOPPs）、超氧化物歧化酶（SOD）;炎症指标：白介素-1（IL-1）、白介素-18（IL-18）。留取两组患者的清晨中段尿25 mL，经500 r/min离心后弃上清，采用酶联免疫吸附法测定尿沉渣中Podocin、Nephrin、Mindin的排泄浓度。观察两组药物相关不良反应。持续治疗期间，记录两组患者恶心呕吐、腹泻便秘、心律失常、胸闷气促、肝功能损伤等不良反应的发生情况。
1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组一般资料比较 对照组，男27例、女21例，年龄47～72周岁，平均（54.98±7.12）周岁，糖尿病病程（10.38±1.74）年，DN分级：Ⅰ级9例、Ⅱ级21例、Ⅲ级18例、Ⅳ级0例;研究组中男28例、女20例，年龄45～74周岁，平均（55.03±6.59）周岁，糖尿病病程（10.51±1.69）年，DN分级：Ⅰ级8例、Ⅱ级20例、Ⅲ级20例、Ⅳ级0例。两组患者的性别、年龄、糖尿病病程、DN分级分布等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
2.2 两组治疗总有效率比较 研究组的治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.3 兩组治疗前后氧化炎症状态相关指标比较 两组治疗前血清中AOPPs、SOD、IL-1、IL-18含量比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后两组AOPPs、IL-1、IL-18含量均低于治疗前，SOD的含量高于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）。研究组治疗后血清中上述指标含量变化幅度大于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。
2.4 两组治疗前后足细胞损伤相关指标含量的比较 两组治疗前尿沉渣中Podocin、Nephrin、Mindin水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;两组治疗后上述指标的水平均低于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）。研究组治疗后尿沉渣中上述指标的水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。
2.5 两组药物相关不良反应比较 治疗期间，对照组出现1例（2.08%）腹泻便秘;研究组出现1例（2.08%）恶心呕吐、2例（4.17%）腹泻便秘。两组均无心律失常、胸闷气促、肝功能损伤发生。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（字2=1.043、P=0.307）。
3 讨论
胰激肽原酶在临床DN患者中的应用已经较多，通过将激肽原降解为激肽而发挥扩血管作用，增加肾脏血流量并优化肾功能[6-8]。舒洛地特是一种葡糖胺聚糖，通过抑制凝血因子活化而发挥强效抗血栓作用，此外该药还可以抑制血小板聚集并激活纤溶系统、保存血管壁上的负电荷并维持血管壁选择性通透性、避免高分子蛋白渗漏并最终减轻蛋白尿现象[9-10]。本研究将舒洛地特加入DN患者的整体治疗方案中，持续治疗3个月后研究组患者的治疗有效率达100%，明显高于对照组（P<0.05），说明胰激肽原酶联合舒洛地特有助于提升DN患者的整体治疗效果。
氧化应激及炎症均在DN发生发展过程中扮演重要角色，糖尿病高血糖状态下葡萄糖自身氧化作用增强，多元醇通路活性增强、还原型谷胱甘肽被大量消耗并削弱ROS清除系统功能，最终导致体内ROS蓄积[11-12]。ROS还可使肾小球通透性增加、血浆蛋白易透过内皮细胞并沉积于肾小球基底膜中使其厚度增加[13-14]。IL-1、IL-18是与DN相关的致炎因子，可传递或者反馈信号、通过刺激前列腺素E2表盒合成而改变肾小球血流动力学、促使DN形成及病情进展[15-17]。本文研究组治疗后AOPPs、IL-1、IL-18含量较低，SOD含量较高，说明舒洛地特加入整体治疗可有效减轻DN患者的氧化应激及炎症反应，这可能是其提升DN治疗效果的具体途径。
足细胞损伤是DN患者肾小球蛋白滤过增加的本质原因，Podocin、Nephrin、Mindin均是足细胞相关蛋白，共同形成裂孔膜复合体、连接足突形成裂孔隔膜、是肾小球大分子蛋白滤过的最后屏障[18-19]。
研究证实活动性狼疮性肾炎患者尿液中Podocin、Nephrin、Mindin mRNA表达量显著增加[20]，具体表达量与狼疮活动指数呈正相关。文中研究组治疗后尿液中上述足细胞损伤蛋白指标水平较低，说明舒洛地特加入整体治疗可有效减轻肾脏足细胞损伤，这是其优化患者病情的本质机制。文中最后对药物应用安全性进行分析，发现舒洛地特的使用不会增加相关不良反应的发生，故是一种安全可靠的药物。
综上所述，舒洛地特用于DN患者的治疗，有助于疗效提升，其具体机制与减轻机体氧化应激及炎症反应相关，本质是减少肾脏足细胞损伤。
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（收稿日期：2019-02-13） （本文编辑：田婧）