摘要：抗生素耐药性的发展和扩散已引起全球强烈关注。在过去的很长一段时间，几乎所有已知的抗生素都在丧失对病原微生物的临床活性，多重耐药细菌的数量和种类正不断增加，而新抗生素发明速度却更加缓慢。在世界范围内生产的抗生素，有60%以上被应用于治疗和非治疗目的的畜牧业中，有很多研究已经证明了在畜牧业中大量使用抗生素与耐药性细菌的发展和传播有关。本文回顾了抗生素在畜牧业中使用的历史，介绍了现在饲料中添加抗生素的国际标准，以及细菌耐药性与畜牧业大量使用抗生素的相关性研究，以期揭示细菌耐药性发展与畜牧业的相互关系。
关键词：畜牧业;抗生素;细菌;耐药性
抗生素是一种对细菌具有活性的抗菌物质，它们可以杀死或抑制细菌的生长，是对抗细菌感染的最重要的化学物质，抗生素药物被广泛用于治疗和预防细菌引起的感染。
1、抗生素的发明和使用
抗生素在20世纪彻底改变现代医学。亚历山大·弗莱明在1928年发现了能抑制细菌繁殖的青霉素，二战期间，弗莱明在其他生物化学家的一起，成功将青霉素提取出来，并应用于临床，使无数患者免于感染死亡。不幸的是，在青霉素大量广泛使用两年后，某些细菌已产生青霉素的耐药性。不仅针对青霉素，不管人类发现或发明任何一种新的抗生素，细菌都能繁殖出与之对应的耐药菌，就算是被称为细菌感染治疗的最后一道防线的万古霉素，也在1992年發现了万古霉素耐药的细菌。现在，世界卫生组织已经将抗生素耐药性归类为“严重威胁，它不再是对未来的预测，它正在世界各个地区发生，并有可能影响任何年龄，任何国家的任何人”[1]。
2、抗生素在畜牧业中使用历史
自1950年以来，美国的人均肉类消费量急剧上升。一项研究指出，美国人均肉类消费量在1909年至2007年间翻了一番[2]。 1961年至2003年间，欧盟的消费量也翻了一番[2]。此外，发展中国家的消费量显着增加。世界卫生组织指出，发展中国家的消费量在20世纪下半叶翻了一番以上[3]。在美国和许多其他国家，在食用动物生产中使用抗菌素已广为人知[1]。用于食用动物生产的饲料中的抗生素使用始于1940年代，当时将其添加到用于肉鸡家禽生产的饲料中。据称，鸡在较短的时间内增加了体重，从而提高了饲料效率，这在很大程度上满足了社会在战时对于肉制品的强大需求。1925年，可以在112天内生产出1.13千克（2.5磅）的鸡，到1950年，这已缩短为70天。虽然至今尚不清楚为什么抗微生物剂会导致食用动物体重增加更快，一些假设认为它们可以减少疾病，从而使体重积聚更快。
但在50年代，美国食品和药物管理局很快就批准使用抗生素作为动物添加剂而无需兽医处方。同时期，欧洲各国家也先后都批准了关于在动物饲料中使用抗生素的国家法规，使得以促进动物生长和预防动物传染性疾病的抗生素在动物养殖饲料中的添加大行其道。
在家禽和牲畜生产中使用抗生素对农民和经济均有利，因为廉价的抗生素可以有效和经济地改善饲养动物的性能，但与此同时，大量使用抗生素会将病原性和非病原性生物的抗生素抗性菌株在饲养动物中筛选出来，通过环境及其食物链向人类的进一步传播而导致公共卫生的严重细菌耐药的后果。
随着全球对抗生素耐药性的威胁和治疗失败的增加，一些国家开始禁止在动物生产中非治疗性的使用抗生素。众所周知，瑞典是第一个在1986年（用于促进增长）和1988年（用于预防）之间禁止将抗生素用于非治疗目的的国家。此举之后，丹麦、荷兰、英国和其他欧盟国家相继出台相关政策。这些国家还向前迈进了一步，并于2011年禁止使用所有必需的抗生素作为预防剂其他几个国家已经撤消了某些种类的抗生素的使用或建立了在动物生产中规范所选抗生素使用的结构。尽管有这些政策的支持，但目前估计所有生产的抗生素中有60%以上用于牲畜生产，包括家禽。
3、禽类养殖中添加抗生素的种类
集中饲养动物的风险很多，其中在动物饲料中大量添加抗生素促进生长以及预防疾病而促进相关的抗生素耐药性的产生和传播备受关注。抗生素是临床医学的重要组成部分，由于对主要人类病原体中多种药物的耐药性增加而受到威胁。抗药性增加的原因与这些药物在临床医学和食用动物生产中的过度使用有关。尽管已经有国家和国际计划规范抗菌药物的临床使用，但为减少动物饲料中的药物使用所做的有限努力。因此，监管成为限制饲料中使用的重要机制。在中国，数据表明在中国畜牧场周围土壤和废水中越来越普遍的抗生素抗性基因的重要证据。目前，还没有关于中国农业中抗生素使用的官方数据。文献中的一些研究指出，2007年的一项调查显示，中国的抗菌素产量为210，000公吨，其中46%用于畜牧业。
出于对医学中抗生素耐药性发展速度的担忧，各国政府相继制定了控制动物饲料中抗生素使用的新法规。美国FDA于2015年发布了《兽医饲料指令》，该规定是食品及药物管理局促进食品动物中抗菌药物合理使用战略的内容之一。根据美国食品及药物管理局的战略，食品动物抗菌药的使用将由兽医进行监管，以确保这些抗菌药只有在确保动物健康的必要场合方可使用。这些抗生素分别是：
氨基糖苷衍生自链霉菌属细菌的各种物种。这些抗生素通过阻止对细菌生长至关重要的蛋白质的合成而起作用。氨基糖苷保留在消化道中，因此对肠感染的治疗有效。实例包括庆大霉素，新霉素，壮观霉素和链霉素。
杆状霉素衍生自杆状链霉菌。这些抗生素通过抑制细菌细胞壁的合成起作用。以班贝霉素和黄磷磷脂为例，它们对革兰氏阳性病原菌有效，并且不影响乳酸杆菌，双歧杆菌和其他保护性细菌。
青霉菌是最早发现的抗生素，是由霉菌青霉菌产生的。青霉素具有杀菌作用，它们通过抑制细菌细胞壁的形成来杀死细菌。墙壁破裂，释放出细胞的内容物。阿莫西林和氨苄青霉素是青霉素的例子。青霉素可有效治疗家禽的鼻窦炎和慢性呼吸道疾病。
在结构上，头孢菌素与青霉素密切相关。这类抗生素进一步分为第一代，第二代和第三代。每一代的活动范围都比以前的活动范围广。像青霉素一样，头孢菌素也会干扰细菌细胞壁的形成。美国食品药物管理局（FDA）于2012年1月4日发布命令，禁止在牛，猪，鸡和火鸡中使用某些头孢类抗菌药物，该命令于2012年4月5日生效。
FDA命令禁止使用未经标签或未经批准的头孢菌素使用，特别是以未经批准的剂量水平，频率或持续时间或通过未经批准的给药方法使用头孢菌素药物;对未经批准的物种使用头孢菌素药物，例如向牛，猪，鸡或火鸡施予用于人或伴侣动物的头孢菌素药物;和使用头孢菌素药物预防疾病。
糖肽通过干扰细胞壁的形成以及蛋白质的产生而起作用。在美国可获得的唯一糖肽抗生素是人类产品万古霉素（Vancocin）。万古霉素通常是人类耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的最后手段。 FDA兽医学中心（FDA-CVM）在1997年发布了一项命令，禁止在食用动物中超标使用所有糖肽。
林可酰胺在结构上与大环内酯类药物不同，但它们具有相同的抗菌作用。林可酰胺由林肯链霉菌产生。林可霉素是一种林可酰胺，可很好地穿透包括骨骼在内的大多数组织。林可霉素可有效抵抗由产气荚膜梭菌引起的骨和关节感染以及坏死性肠炎。
来源于链霉菌细菌的大环内酯类具有抑菌作用，并通过干扰蛋白质的产生起作用。以泰乐菌素为例，它是由弗氏链霉菌产生的。替米考星是一种半合成大环内酯。大环内酯类药物对支原体和支气管鼻炎支气管炎有效，可用于治疗坏死性肠炎。
多肽对细菌具有杀菌活性。多肽的例子包括对梭菌属细菌有效的杆菌肽和对大肠杆菌，沙门氏菌，巴斯德氏菌和铜绿假单胞菌有效的多粘菌素E。
喹诺酮类药物是合成细菌抗生素，并非源自细菌或真菌。它们是广谱杀菌药。氟喹诺酮类作用于细菌的DNA回旋酶，造成DNA不可逆的损伤，从而防止细菌繁殖。实例包括恩诺沙星，达诺沙星，氟美沙星，诺氟沙星和地氟沙星。氟喹诺酮类药物可有效对抗沙门氏菌病，大肠杆菌病，禽霍乱和铜绿假单胞菌感染。链霉菌素是由链霉菌种产生的，由两个结构上不相关的分子组成。一种抑制蛋白质合成，另一种抑制细胞壁形成。个别地，分子是抑菌的，但是分子的组合是杀菌的。药物维吉尼亚霉素是一种有效抵抗坏死性肠炎的链霉菌素。
磺酰胺是通过化学合成生产的。它们具有针对多种病原体的抑菌活性。它们干扰细胞生长和复制所必需的RNA和DNA。磺胺类药物（如甲氧苄氨嘧啶）可有效抵抗葡萄球菌，链球菌，巴斯德氏菌，沙门氏菌和大肠杆菌。四环素衍生自细菌链霉菌。它们是广谱抑菌剂。四环素可防止细菌繁殖，而宿主动物的免疫系统可应对原始感染。例子包括金霉素（金霉素）和土霉素（土霉素）。强力霉素是一种半成的四环素。四环素对支原体、衣原体、巴斯德氏菌、梭状芽孢杆菌、鼻气管杆菌和某些原生动物有效。
尽管现在有严格的畜牧业使用抗生素的规范，但此行业大量使用抗生素及其带来的耐药问题已经非常突出。
4、耐药菌的产生
细菌通过四个机制来抵消抗生素的作用。酶的修饰，靶结合位点的改变，外排活性和细菌膜通透性降低。这种细菌对抗生素的抗性表达可以是内在的或获得的。固有抗性是由于细菌染色体内的固有特性，例如基因突变和染色体可诱导的酶产生，而获得性抗性可能是由于抗性基因从环境中的传播和从其他细菌的水平转移而引起的。
近年来，已经有足够的证据表明过度使用抗菌剂和动物的抗菌素耐药性之间的联系，而抗菌素是导致细菌耐药性最根本的原因。由于大多数发展中国家耕作方式的加强，预计使用量将在未来几年显着增加。在食用动物中使用抗生素的主要原因包括预防感染，治疗感染，促进家畜生长和提高产量，家禽是世界上最广泛的食品工业之一。鸡肉是最常见的养殖品种，每年生产超过900亿吨鸡肉。在大多数国家，各种各樣的抗菌素用于饲养家禽。大量此类抗微生物剂被认为是人类医学必不可少的。在动物生产中不加选择地使用这种必需的抗菌剂可能会加速病原体以及共生生物中细菌耐药性的发展。这将导致治疗失败，经济损失，并可能成为向人类传播的基因库的来源。另外，在肉类，蛋类和其他动物产品中也存在抗菌素残留，这对人类健康造成了影响。
通常，在任何情况下使用抗生素时，它都会杀死易感细菌菌株，而留下具有可抵抗药物特性的细菌。这些抗性细菌随后繁殖并成为主要种群，因此能够（水平和垂直）转移负责其对其他细菌抗性的基因[1]。可以通过食用或处理被病原体污染的肉类将抗性细菌从禽类产品转移到人类。这些病原体一旦进入人体系统，便可以在肠道中定殖，耐药基因可以共享或转移至内源性肠道菌群，从而危及今后对此类生物体引起的感染的治疗。
结论
几种细菌是家禽和其他畜牧业感染的主要原因。这些感染大多数与食源性暴发，活体动物接触，不良卫生和环境暴露有关。随着抗菌素耐药性的出现，这些生物的致病性和致病性增加，治疗选择减少，而且价格也更高。在禽类，家禽产品，屠体，垫料和粪便中发现了耐多药细菌，这些细菌对处理人员，消费者均构成风险，并威胁全球和公共健康。上述信息还要求在全世界的畜牧业和人类中加强监测措施并监测抗生素的使用。
参考文献
[1]Antimicrobial resistance： global report on surveillance （PDF）. The World Health Organization. April 2014. ISBN 978-92-4-156474-8. Retrieved 13 June2016.
[2]Daniel CR， Cross AJ， Koebnick C， Sinha R. Trends in meat consumption in the USA. Public Health Nutr. 2011;14：575–83.
[3]Silbergeld EK， Davis M， Leibler JH， Peterson AE. One reservoir： redefining the community origins of antimicrobial-resistant infections. Med Clin North Am. 2008;92：1391–407.